心房颤动是临床上最常见的心律失常之一，房颤的发病率随着年龄的增加而增加， 65岁以上人群发病率为6% ，而80岁以上的人群则接近10%。房颤可诱发心力衰竭、心动过速性心肌病及增加血栓栓塞的危险。研究心房重塑对了解房颤的病理生理过程具有重要意义，也会为房颤的治疗提供新的治疗手段。本文就近年关于心房颤动离子重塑的分子基础的研究进展作简单综述。

1  概论  

心房颤动发病机制的研究发现，房颤本身可以导致心房结构改变，这种改变使房颤易于维持和诱发，即心房发生了心房重塑。心房肌组织在房颤时存在电重塑，即有效不应期(ERP)和动作电位时程（APD）进行性缩短，易于发生折返。心房电重构的另一个重要特征性改变是心房有效不应期的频率适应性改变，在正常条件下心房有效不应期随心率减慢而增加的现象在心房重构后将不复存在，心房有效不应期对心率的适应性减弱、逆转或消失，导致发作持续时间延长，最终演变为慢性房颤。在电重塑发生发展的过程中，心房肌细胞离子通道的功能发生重大变化，称为离子重塑，离子重塑是电重塑的基础。从理论上分析，参与形成动作电位的各种离子流，都可能成为房颤的细胞电生理学基础，而与这些离子流相关的离子通道蛋白则是形成房颤的分子底物。因此，对房颤发病机制的认识经历了组织水平的电重塑、细胞水平的离子重塑以及分子水平的与离子通道相关的分子生物学的改变。

2  离子重塑

目前研究证实与房颤发生、维持有关的主要有钙离子通道、钾离子通道和钠离子通道，与心房电重构关系最紧密的是L2型电压依赖钙通道。参与形成动作电位的离子流主要为：钙离子：ICa-L，If，钠离子INa及钾离子：Ito、IKr、IKs、IK－ATP、IK－Ach、IK1等。相应的通道有：Cach2a、HCN、SCN5A、KVLQT1、Mink、HERG、Kv1.4、Kv4.2、Kv4.3、Kv1.5等。研究表明，快速的心房率能引起离子通道基因表达的改变并进而引起心房电生理特性的改变。房颤时快速的心房率引起心房肌细胞钙离子负荷增加，如果不及时将钙离子导出细胞外，会引起致命性的钙超载，导致细胞死亡。动物实验研究发现，随着快速心房起搏时间的延长，心房肌细胞ICa-L和瞬时外向电流Ito持续性减低，ICa-L的减低引起动作电位平台期对抗复极成分的电流减少，心房肌细胞复极加速，ERP、APD缩短。钠电流INa也明显降低，引起动作电位的传导减慢，而Ito的减弱则导致APD对频率的适应性降低乃至消失。另外，心房肌细胞超快的延迟整流钾电流Ikur、内向整流钾电流IK1、乙酰胆碱依赖性钾电流IK-Ach和ATP敏感性钾电流IK-ATP在房颤时发生显著的变化。

3 离子重塑的分子机制

3.1 钙电流
研究发现，编码L型钙通道α亚单位Cav1.2的基因以及钙离子通道的β亚单位的基因下调与L型钙电流的减低相一致。在翻译水平，Cav1.2蛋白与β亚基蛋白的表达下调。另外，在翻译后调节中，蛋白磷酸酶2A使钙通道去磷酸化、钙调蛋白酶使钙调蛋白失活也会引起ICa-L的减弱。钙通道功能失调，在舒张期的钙离子浓度下开放，与钙离子通道的过度磷酸化以及钙通道稳定蛋白calstabin有关。房颤时心房肌细胞自发性钙离子量子式释放（钙火花）增多，钙离子浓度波动明显。临床研究中，关于钙调节蛋白的结果不完全一致。一些研究表明，有关钙调节各环节的基因及蛋白均无明显改变。另有研究显示，编码SERCA2a及钙离子释放通道的基因在转录水平下调，钠钙交换蛋白增多。这可能与病人的年龄，基础疾病，药物治疗以及房颤持续时间等因素有关。

3.2 Na+电流
在动物模型中发现，心房快速起搏可以引起钠电流的降低，与编码钠通道α亚单位的基因表达减少有关。钠电流的降低会减慢传导，导致折返增多，触发房颤。Nav1.5的基因突变可导致上述改变。但是，在瓣膜病合并房颤的情况下，Navβ2基因表达减少，而Nav1.5的表达无改变。这可能与物种的差别有关。

3.3 钾电流的变化

3.3.1 电压依赖性钾电流
房颤时，钾电流发生显著的变化。瞬时钾电流Ito减低，但是其意义尚不明确，因Ito减低对人类心房肌细胞动作电位时程影响不大。超快的延迟整流钾电流IKur是人类心房肌细胞特异性的电流，也是开发心房特异性的治疗房颤药物的靶点。该电流在房颤时降低，在心房肌细胞动作电位时程缩短的情况下，IKur对复极的影响更为明显。钾电流的下降与电压依赖性钾通道亚单位基因在转录水平的下调有关。Kv4.3蛋白在转录和翻译水平都下调，编码超快延迟整流钾电流IKur的亚单位Kv1.5在基因和蛋白水平下调，并且与心脏的原发疾病相关。研究表明，ERG和KvLQT1在基因和蛋白水平表达的降低以及minK基因表达的增多与延迟整流钾电流IKs通道亚单位的下调有关。

3.3.2 内向整流钾电流
  心房肌细胞内向整流钾电流IK1、乙酰胆碱依赖性钾电流IK-Ach和ATP敏感性钾电流IK-ATP在房颤时发生显著的变化。表现为：静息状态下内向整流钾电流IK1增多，乙酰胆碱依赖性钾电流IK-Ach和ATP敏感性钾电流IK-ATP也增加。Kir2基因和蛋白表达水平的变化与IK1的变化相关，而IK-Ach变化的机理尚不明确。承载IK-Ach的Kir3.1和Kir3.4亚单位的表达并不升高，反而降低，M2受体蛋白的表达也降低，因此，电流和通道的变化并不完全一致。IK-ATP通道的亚单位Kir6.2的表达与该电流的变化也不一致。近期的研究表明：内向整流钾电流的上调增多在房颤引起的心房动作电位缩短和房颤的维持中发挥重要作用，因此，IK1和IK-Ach的增多在房颤引起的离子重塑中起到重要作用。

3.3.3 连接蛋白功能的变化

    心肌细胞的电活动需要协调一致，细胞间的缝隙连接以及连接蛋白在细胞电活动中发挥重要作用。在房颤中也发现缝隙连接蛋白的功能发生变化。心房肌细胞缝隙连接蛋白的亚单位主要是connexin40和connexin43。在心房快速起搏的动物模型中发现conexin43基因的上调，而在山羊房颤模型中发现conexin40基因表达的异质性以及connexin40与connexin43基因表达比值的降低。在房颤病人中也发现连接蛋白表达的异质性。细胞缝隙连接蛋白从细胞的顶部到细胞间在空间上的再分布，使连接蛋白的异质性增加，导致折返激动增加。在connexin40基因敲除小鼠，易于诱发出快速性房性心律失常以及房颤。对特发性房颤病人connexin40基因多态性的研究发现，启动子区域的调节引起connexin40基因表达的下调，与房颤的易感性相关。。有学者认为心房缝隙连接蛋白的改变是维持房颤的主要基质。

4  遗传学依据
对家族性房颤的研究发现，其呈常染色体显性遗传。发病较早的个体的基因座位定位于10号染色体，而发病较晚的个体的基因座位定位于6号染色体。缓慢型延迟整流钾电流IKs，为心肌细胞复极的主要电流之一，其通道由KCNQ1编码的α亚基，与KCNE1编码的β亚基共同组成。编码α亚基的KCNQ1基因突变后可导致通道功能受损，心肌细胞复极延长，引起长QT综合征，而陈义汉等对一家族性房颤的研究发现，KCNQ1点突变表达的钾通道的电导性比正常钾通道提高，同时，一些门控特征也发生改变，使心肌细胞复极缩短，不应期缩短，折返波长也相应缩短，因此在一定心房体积内可容纳更多的折返环，使房颤得以形成和维持。从而证实了该基因的点突变为家族性房颤的一个致病基因。另外，基因多态性研究发现房颤还存在遗传异质性。
    总之，在房颤的离子重塑过程中，有其深刻的分子生物学基础。从分子水平认识离子重塑，能够更深入地探索其机制，也为寻找治疗房颤的新靶点，开发新的药物提供了新的依据。