孙宁玲    北京大学人民医院
心血管疾病是人类健康头号杀手，而糖尿病是一种世界性流行性疾病。随着研究进展，糖尿病是冠心病的等危症、糖尿病患者绝大多数最终死于心血管疾病的概念正逐步被广为接受。但要将研究结果应用于临床实践并最终使患者获益，尚需临床医师更多的努力。

在刚刚结束的第57届美国心脏病学学会（ACC）年会上发布了众多对临床有着深远影响的研究结果，其中关于糖尿病与心血管疾病的最新研究进展，将为心血管临床医生拨开迷雾，开启探索之门。

糖尿病与心血管疾病的密切关系得到进一步证实

高血糖/糖尿病增加心血管疾病发生风险

奥地利VIVIT研究所Christoph H等在一项血管造影研究中发现，餐后高血糖对冠状动脉粥样硬化的存在和程度起着重要作用。该研究共纳入1040例患者，结果发现仅有394例患者血糖正常（NGT）。与NGT患者相比，糖耐量异常（IGT）、单纯餐后高血糖型糖尿病（IPH）或传统糖尿病（DM）患者血管造影检出的冠心病（CAD）更多。Logistic回归分析显示，IPH组或DM组显著冠脉狭窄（≥50%）发生率较NGT组明显增高。提示异常糖耐量与冠状动脉造影检出的CAD呈独立强相关。

糖尿病不只与粥样硬化性心血管疾病有着密切联系，与心律失常也存在着明显的相关性，这一点已得到美国Arizona大学Mohammad-Reza Movahed等的研究证实。他们从包含了美国社区医院和其他专科医院近20%样本的全国住院样本 (NIS) 资料库中随机选择了1992年和2002年数据库。1992年6 195 744例和2002年7 853 982例患者中，DM组3度房室传导阻滞发生率均较对照组显著升高（图1）。在对年龄、充血性心力衰竭和CAD校正后DM仍与3度房室传导阻滞独立相关。

合并糖尿病的心血管疾病患者预后欠佳

GRACE研究是法国一项对14个国家113个地区46 576例急性冠状动脉综合征（ACS）住院患者进行的前瞻性观察性研究，结果显示近1/4ACS患者（11 550例）患有糖尿病。与非糖尿病患者相比，糖尿病患者院内死亡率增高。在这项逾7年的研究中，非糖尿病ACS患者的院内死亡率和6个月时的复合终点心肌梗死（MI）、卒中或死亡下降，而糖尿病组患者则保持不变。这些观察数据显示，治疗改善了非糖尿病ACS患者的院内和6个月预后，对合并糖尿病患者预后则无改善。

药物洗脱支架（DES）的应用降低了PCI术后的再狭窄率，但这能否改善合并糖尿病PCI患者的预后呢？澳大利亚Alfred医院Michelle J等分析了5068例接受了PCI的患者，其中23%合并糖尿病。结果显示糖尿病组DES应用明显增加（68.1% vs. 47.1%，P<0.0001）。随访30天和12个月均证实糖尿病组死亡率及主要不良心脏事件（MACE）显著增高。Logistic回归揭示了12个月时MACE最强的预测因子是糖尿病的存在（OR 1.5；95% CI：1.2~2.0）和未用DES（OR 1.6；1.2~2.1）。尽管糖尿病患者接受PCI时DES的应用增多，减少了重复血运重建的需要，但糖尿病患者在12个月时仍未能摆脱高死亡率和主要不良心脏事件。

积极控制血糖可降低心血管事件

血糖控制降低IGT及糖尿病患者心血管发生风险

对血糖异常患者积极进行血糖干预所带来的心血管获益已经在大型临床研究中证实。早在2002年，STOP-NIDDM即阿卡波糖预防2型糖尿病研究，是一项由9个国家40个研究中心联合进行的安慰剂对照随机双盲多中心临床试验，研究结果表明，用阿卡波糖对IGT人群进行干预，使IGT人群新诊断高血压发病率下降34%（P =0.0059），心肌梗死危险下降91%（P =0.0226），任一心血管事件发病率降低49%（P =0.0326）。之后MeRIA荟萃分析了2型糖尿病患者血糖干预对心血管事件的影响。在此荟萃分析中，研究者规定所有入组试验必须是双盲随机安慰剂对照研究。分析结果显示，阿卡波糖显著降低任一心血管事件发生率达35%（P =0.012），其中心肌梗死的减少最显著，达64%（P =0.0061）。提示无论对IGT人群或糖尿病患者，阿卡波糖均能显著降低心血管疾病的发生风险。

美国Rosalind Franklin大学Ahmad Khraisat等对比较了强化血糖控制与传统2型糖尿病治疗的8个随机对照试验进行了荟萃分析，这项包含11 651例患者的荟萃分析显示，强化治疗组心肌梗死相对风险较对照组显著降低（RR 0.836，CI：0.751~0.931；P < 0.001）。强化治疗组全因死亡率、卒中/TIA有降低趋势，而心力衰竭、外周血管事件则与对照组无差异（图2）。 

血糖控制改善合并糖尿病的心血管疾病患者预后

早期的DIGAMI研究已经显示控制血糖可显著降低AMI患者1年死亡率（P=0.0273）。美国圣路加医院Corpus RA等研究证实血糖控制良好（HbA1c<7%）的糖尿病患者其12个月时靶血管重建（TVR）率与非糖尿病者相似，而血糖控制欠佳（HbA1c＞7%）的糖尿病患者TVR率显著增高，提示良好血糖控制可明显降低选择性PCI术后患者的靶血管重建（图3）。且该研究中良好血糖控制也使随访12个月时PCI术后心血管疾病再住院率和心绞痛的复发率降低。提示积极治疗糖尿病使HbA1c<7%有利于改善PCI患者的临床预后。

探究高血糖与心血管疾病关系——拨云破雾始现日

高血糖与心血管危害

以餐后高血糖为例，已有大量且越来越多的证据表明，餐后高血糖和氧化应激相关，且波动性高血糖对氧化应激具有特殊的触发作用。高血糖增加血管内皮细胞黏附分子的表达，促进单核细胞黏附于血管壁。口服葡萄糖负荷后的急性高血糖可快速抑制内皮依赖的血管扩张及减弱内皮一氧化氮的产生，导致血管内皮功能障碍。而氧化应激、黏附分子表达增高、内皮功能障碍等在诱发动脉粥样硬化中均起着重要的作用。这些因素协同作用可能导致了动脉粥样硬化和心血管疾病的发生发展。

美国Advocate Illinois Masonic 医学中心D. Pons等的研究为合并糖尿病的心血管疾病患者预后不良的可能机制再添新章。该研究发现3104例成功PCI术后患者中，与非糖尿病组相比，糖尿病组HDAC3 +1863 C/T多态现象与明显增高的TVR风险相关（HR：1.6，95%CI：1.1~2.3）。杂合子糖尿病患者与CC纯合子相比TVR风险较高，而TT基因型患者风险进一步增高。推测1863T等位基因携带者可能对糖尿病患者中存在的代谢变化更为敏感。 

血糖控制与心血管获益

血糖控制通过何种途径带来心血管收益成为研究者关注的热点话题，意大利Chieti大学Francesca Santilli等的一项最新研究为我们揭开了冰山一角。研究者将48例（26例男性，22例女性）无血管并发症且非吸烟者的早期2型糖尿病患者（基线HbA1c <7%且未经降糖治疗）随机分配接受除饮食咨询外阿卡波糖100 mg，每天3次或安慰剂，并每4周评估血液和尿液样本，共20周。结果发现阿卡波糖组在8周时即检测出2h-餐后血糖（PPG）、空腹血糖（FBG）、HbA1c和其他生化指标的显著降低。在20周时，阿卡波糖组不仅血糖相关指标显著下降，血小板活化指标尿血栓素（TX）B2 （1699±1000降至987±584 pg/mg肌酐，P<0.0001）和氧化应激指标前列腺素（PG）F2a （515±182降至346±142 pg/mg肌酐，P <0.0001）也显著降低。在阿卡波糖治疗期间，PPG而不是FPG与TXB2和PGF2a呈显著相关。在整个研究群体中，治疗最后阶段HbA1c的百分比变化与尿TXB2和PGF2a相关。这些结果提示，在早期2型糖尿病患者中，餐后高血糖的改善可改善氧化应激和抑制血小板活化，这可能是阿卡波糖起到心脏保护作用的机制之一。

小结

糖尿病和心血管疾病都严重威胁着人类健康，这两种疾病的并存更是对生命的极大挑战，如何改善这些患者的预后需要心血管和内分泌等广大医务工作者的不断探索和热情投入。积极的血糖控制能带来良好的心血管收益，这个在临床研究中越发明朗的结果，启示广大心血管医生应充分重视合并糖尿病患者的血糖控制。