复旦大学附属华山医院心内科    龚辉 施海明
　　随着人们对心衰发病机制的认识，醛固酮拮抗剂（AB）在心衰中的作用受到重视。最近公布的3个醛固酮拮抗剂治疗心衰的临床研究掀起研究醛固酮对心血管作用的热潮，亦决定了AB在治疗心衰中的地位。
　　1. 与AB相关的临床研究
　　1.1 RALES研究 入选了1663例NYHAⅢ-Ⅳ级（LVEF<35%）的重度心衰患者，在应用传统抗心衰药物（襻利尿剂、ACEI、地高辛、β受体阻滞剂）的基础上随机给予安体舒通25mg/d或安慰剂，平均随访24个月，结果显示长期小剂量口服安体舒通可使心衰病人的病死率降低35%，猝死率降低了29%，心衰恶化住院率降低35%。
　　1.2 EPHESUS研究 入选了6632例发生AMI后合并心衰LVEF＜40%的患者，在AMI后3～14天应用理想药物治疗的基础上随机应用依普利酮或安慰剂，平均16个月的随访结果显示：与安慰剂组比较， 依普利酮使总死亡率下降15%、心血管病死率下降17%、病死率下降主要源于心源性猝死的发生率下降了21%， 严重高血钾的发生率增加了1.6%， 而低血钾的发生率下降了4.7%。早期治疗组中：依普利酮使全因死亡下降23%，心血管死亡下降22%，心血管住院下降15%，心源性猝死下降3%。在晚期治疗组中，应用依普利酮并不能降低全因死亡、心血管死亡率、心血管住院率和心源性猝死发生率。提示更早应用依普利酮可能带来更多的获益。
　　1.3 EMPHASIS-HF研究 入选了3100例NYHA II级的轻度慢性心衰患者（LVEF≤30%，GFR≥30 ml/min/1.73m²），受试者按1:1比例分入依普利酮组（根据血钾水平调整给药剂量，25～50 mg）和安慰机组，平均随访21个月，结果显示：依普利酮组的心血管死亡及心衰住院率的复合终点降低了37%，心血管死亡率和心力衰竭住院风险分别降低24%和42%。此外，依普利酮组的血钾水平在5.5 mmol/l以上者占11.8%，而安慰剂组的发生率仅为7.2%。
　　2．AB在心衰治疗应用中的机制
　　AB与醛固酮有类似的化学结构，是醛固酮的竞争性拮抗药，其与胞浆内的盐皮质激素的胞浆受体结合，阻滞醛固酮-受体复合物的核转位，而产生拮抗醛固酮的作用。目前醛固酮拮抗剂有非选择性和选择性两种：安体舒通和依普利酮。近年来认识到醛固酮在心衰发生发展中起重要作用。
　　2.1抗纤维化
　　Pitt B等^[1]将261例心功能不全患者给予安体舒通和安慰剂治疗，检测了治疗前后患者血中反应心肌纤维化血清标志物促胶原肽Ⅲ（PⅢNP）等指标，示安体舒通组PⅢNP下降，而安慰机组没有变化，此时安体舒通组RR为0.44，对照组为1.11，提示安体舒通可能主要通过改善心肌纤维化而降低心功能不全患者的死亡率。(1)安体舒通可以抑制血管平滑肌细胞MR介导的纤维化基因的表达。(2)RALES实验中的一个亚组分析结果显示，安体舒通可以抑制心脏胶原合成和加快胶原蛋白的周转，进而改善心肌纤维化。(3) YANG等研究显示安体舒通可抑制心脏成纤维细胞增殖，改善心梗后心室重建大鼠的左室收缩和舒张，并伴有心肌TGF-β1基因表达水平显著下降。武宇洲等应用ELLSA、Western-blot、RT-PCR的方法分别检测不同条件下心脏成纤维细胞培养液中TGF-β1水平和心脏成纤维细胞中的TGF-β1含量，以及TGF-β1mRNA的表达，结果显示醛固酮能剂量依赖的诱导心脏成纤维细胞TGF-β1mRNA表达以及TGF-β1的合成和分泌。醛固酮的上述作用可被MR的拮抗剂安体舒通所阻滞。
　　2.2 改善内皮功能
　　Bauersachs 等对心功能不全的患者应用安体舒通和安慰剂对照研究，发现安体舒通能改善心功能不全患者的血管内皮，增加内皮一氧化氮的合成。Sakurabayashi等将HTM大鼠分为安体舒通组和安慰机组，通过应用RT-PCR、ELLSA、Western-blot等不同的方法，检测A7r5细胞中骨桥蛋白mRNA的表达，表明安体舒通可以逆转RAAS造成的周围血管平滑肌细胞增生和肥大，能抑制骨桥蛋白介导的血管平滑肌细胞的增生。
　　2.3 醛固酮与心律失常的关系
　　（1）醛固酮通过作用于肾小管上皮细胞的钠泵，促进Na+的重吸收和K+的排泄。在合并使用利尿剂时，心衰患者更易发生低钾、低镁血症；使心肌细胞电活动不稳定，易发生室性心律失常和猝死。（2）醛固酮可阻滞心肌细胞对儿茶酚胺的摄取，从而使细胞外儿茶酚胺增多，有致心律失常和促心肌缺血作用。（3）醛固酮影响压力感受器介导的心率调节过程，使压力反射性心动过速的反应减弱，心率变异性（HRV）降低，因而推测醛固酮有降低副交感神经的作用。副交感神经活性下降是心源性猝死的独立危险因子。 (4) Khan 研究发现醛固酮水平长期增高可诱发心肌细胞坏死和极微小的疤痕形成，其可使心肌室性心律失常的阈值降低，易发生室性心律失常和室颤。
　　2.4 心衰治疗中的醛固酮逃逸现象
　　心血管病治疗中长期应用ACEI后，循环和组织中的醛固酮经历一段时间短暂降低后，继而又恢复甚至或超过原来水平，这种现象称醛固酮逃逸。研究发现，尽管联合应用了ACEI或ARB也不能完全长期抑制醛固酮的产生，且醛固酮逃逸现象比较普遍。醛固酮逃逸现象考虑与以下因素有关：(1)除经典途径外，AngⅡ的产生还有其他旁路，包括组织蛋白G、组织纤溶酶原激活剂、弹性蛋白酶、糜酶。此途径不被ACEI抑制，不降解缓激肽。病理状态或是长期应用ACEI时，糜酶途径可能增强。(2)低钠和高钾也是主要刺激醛固酮分泌的原因，另外促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、抗利尿激素、心钠素、儿茶酚胺、血浆HDL也能促使醛固酮分泌。
　　心衰时血浆和组织中醛固酮水平的升高对心血管系统造成损害，与心衰的发生发展以及预后密切相关。由于醛固酮在心功能不全的病理生理作用及醛固酮逃逸现象，决定心功能不全当代治疗方案中AB具有不可替代的作用。目前许多学者将AB同ACEI /ARB和β受体阻滞剂一起作为具有心脏保护作用的药物，但以上的机理不足以解释心力衰竭患者巨大获益的原因，因而其作用机制仍需要深入探讨。
　　[1]Pitt B， Zannad F， Remme WJ ，et al. For the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure[J].N Engl J Med，1999，341:709–917
　　[2]Pitt B， RemmeW， Zannad F， Neaton J，et al. Eplerenone， a selective aldosterone blocker， in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction[J].N Engl J Med，2003，348:1309-1321
　　[3]Zannad F，McMurray JJ，Drexler H，et al.Rationale and design of theEplerenone in Mild Patients Hospitalization And SurvIval Study in Heart Failure (EMPHASIS-HF)[J]. European journal of heart failure，2010，12(6):617-622