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温州医科大学梁广/王旭发现USP25可以改善病理性心肌肥厚

作者:国际循环网   日期:2023/2/11 21:24:21

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病理性心脏肥厚可导致心力衰竭,是全球死亡的主要原因之一。了解病理性心脏肥厚的分子机制将有助于心力衰竭的治疗。DUBs(去泛素化酶)通过精确控制蛋白质功能、定位和降解对心脏病理生理学至关重要。

病理性心脏肥厚可导致心力衰竭,是全球死亡的主要原因之一。了解病理性心脏肥厚的分子机制将有助于心力衰竭的治疗。DUBs(去泛素化酶)通过精确控制蛋白质功能、定位和降解对心脏病理生理学至关重要。
 
2023年2月1日,温州医科大学梁广及王旭共同通讯在Circulation Research(IF=23)在线发表题为“USP25 Ameliorates Pathological Cardiac Hypertrophy by Stabilizing SERCA2a in Cardiomyocytes”的研究论文,该研究表明USP25通过稳定心肌细胞SERCA2a改善病理性心肌肥厚。
 
 
该研究发现小鼠心肌细胞受到Ang II和横主动脉收缩刺激时,以及在心力衰竭患者的肥大心肌组织中,USP25蛋白水平升高。在Ang II和横主动脉收缩治疗下,USP25的缺乏加重了心肌肥厚和心脏功能障碍。从机制角度出发,USP25通过其USP(泛素特异性蛋白酶)结构域与SERCA2a直接结合,USP25 178位点的半胱氨酸通过去除K48泛素链和防止蛋白酶体途径降解来发挥去泛素化作用,维持SERCA2a蛋白的稳定性,从而维持心肌细胞中的钙处理。此外,在USP25-/-小鼠中,通过腺相关病毒血清型9载体恢复USP25表达可减弱Ang II诱导心肌肥大和心功能障碍,而心肌过表达SERCA2a可模拟USP25的作用。
 
病理性心室肥厚被公认为心力衰竭的病因,对全球公共卫生安全构成严重威胁。 目前,经典的药物包括β-肾上腺素能受体阻断剂和肾素血管紧张素-醛固酮系统抑制剂应用于改善病理性心室肥厚,但心力衰竭的发生率仍然很高,这表明其他信号通路或调节蛋白在病理性心室肥厚中也起着重要作用。鉴于这些局限性,发现病理性心脏重构的调控分子并阐明其作用机制具有重要的科学意义和临床价值,为心肌肥厚的治疗提供潜在靶点。泛素化是一种重要的翻译后修饰,广泛参与细胞信号转导、细胞命运决定、炎症反应等重要生命活动。由于泛素化是可逆的,可以被DUBs(去泛素化酶)反调控,DUBs通过精确控制蛋白质功能、定位和降解,在细胞信号网络和病理生理学中是必需的。迄今为止,已鉴定出约100个DUBs,它们参与调控细胞内信号转导和多种疾病,包括心血管疾病、传染病和癌症。
 
机理模式图(图源自Circulation Research
 
USP25(泛素特异性肽酶25)是21q11.2上一个基因的产物,由25个外显子组成,由Valero等首次鉴定为DUB。选择性剪接产生3种USP25亚型,其中一种为USP25m亚型。USP25m特异性存在于骨骼肌和心脏中,并在肌肉发生过程中上调,这表明USP25在心脏生物学中具有潜在的作用。值得注意的是,据报道USP25与神经系统疾病、感染性疾病和癌症有关。然而,USP25是否与心血管疾病相关尚不清楚。该研究证明USP25在调节SERCA2a稳定性和改善病理性心肌肥大中发挥去泛素化作用。这是第一个证明USP25作为调节心脏肥厚甚至心血管疾病的保护因子的研究。这一发现扩展了对DUBs在心肌肥厚中的作用的理解,并表明维持心脏USP25水平可能是治疗心肌肥厚的一种有前途的方法。在心力衰竭治疗药物开发中,应进一步考虑USP25小分子激动剂或心肌细胞特异性USP25递送技术。
 
综合整理自iNature与网络
 
原文链接:https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.122.321849
 
 
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版面编辑:张雪  责任编辑:聂会珍


心肌肥厚

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