最近,研究人员发现脑动静脉畸形(AVM)患者突变基因是导致年轻人和儿童出血性中风的主要原因。这项新的研究结果提示,这些畸形是由于KRAS诱导的脑内皮细胞中丝裂原活化蛋白激酶-胞外信号调节激酶(MAPK-ERK)信号通路激活所致。该研究已在线发表于1月3日的New England Journal of Medicine。
加拿大多伦多大学Ivan Radovanovic博士及其同事对在多伦多接受过手术的39例脑动静脉畸形患者的组织进行分析,并对其中21例患者的血液样本进行了匹配。既往日内瓦大学的一个小组(S.I. Nikolaev和S.E. Antonarakis博士)和多伦多大学J.E. Fish博士共同合作,对26例患者的组织标本进行了DNA外显子测序,并在其中一些患者身上发现了体细胞激活的KRAS突变,这与MAPK-ERK通路的调控异常有关。为证实这一发现,他们曾对所有26个组织样品进行了液滴数字聚合酶链式反应(PCR)分析,用外显子测序,对13个附加样品进行测试。
这次液滴数字PCR分析显示,39例患者中有29例(74%)的组织样本发生KRAS突变。芬兰团队重新复制了该测试,并在33例动静脉畸形患者中发现16例(48%)有相同的突变。总之,研究人员在72例患者组织标本中检测到45例出现体细胞激活KRAS突变,21对配对的血液样本中未检测到。
确定是否是特定于某一类型的血管细胞发生突变非常重要,例如血管内腔的内皮细胞。Radovanovic博士认为,如果突变只限于一种细胞,那我们对这些畸形的看法就会更符合逻辑。在一些患者中,研究人员将AVMs的内皮细胞分离,并对其进行测试。结果发现,KRAS突变可能是内皮细胞特有的,内皮细胞生物学失调可能是脑动静脉畸形形成的一个关键特征。
Radovanovic博士认为,这项新的研究对于理解脑血管发育生物学和KRAS基因及其下游信号通路在内皮细胞p38 MAPK-ERK发展重要性方面非常有意义。这些畸形可能是在血管形成和生长的时间窗内发生和发展。
N Eng J Med. Published online January 3, 2018.