编者按：从早期的普通肝素、华法林等，到近期的艾多沙班、达比加群酯等，抗凝药物经历了漫长的发展过程，克服了一个又一个困难，如今的抗凝药物越来越安全、越来越有效、越来越方便，为血栓栓塞疾病的防治提供了强有力的武器。但出血仍然是血栓预防过程中最大的风险。近期AHA公布了AXIOMATIC-TKR研究结果，发现膝关节置换术患者术后口服Milvexian能有效预防VTE且出血风险低，本刊特邀中日医院呼吸中心翟振国教授深入解读该研究。

 

 

 

　　抗凝药物的发展主要经历了间接凝血酶抑制剂、直接凝血酶抑制剂、维生素K拮抗剂和直接口服抗凝药（direct oral anticoagulants，DOACs）等几个重要的发展阶段。尽管药物的选择性在不断提高，出血风险在不断降低，但仍存在出血风险。客观存在的出血风险增加了患者的恐惧，导致患者自行停药倾向增加，同时限制了药物的应用。

 

　　保证有效抗凝且不增加出血风险是抗凝治疗和预防相关研究的重要方向。FXI是内源性凝血途径的一环，可依次激活FIX、FX、FII形成血栓（图1）。先天性FXI缺乏症患者FXI活性降低，自发性出血并不严重，很少表现关节肌肉出血[1]。流行病学研究发现FXI活性降低与静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）发病率的降低相关[2]，而高水平FXI是VTE发生的高危因素[3]。这为FXI抑制剂预防和治疗VTE提供了重要的证据。FXI抑制剂的结构差异决定了药理特性、给药频率、给药途径、起效速度的不同（表1）。

 

图1.凝血因子XI在凝血途径中的作用

 

表1.不同凝血因子XI抑制剂的特点

*ASOs，antisense oligonucleotides，反义寡核苷酸

 

　　Milvexian是一种FXIa小分子抑制剂，口服后药物达峰时间为2~4 h，半衰期为8~14 h，主要经肝脏代谢，＜20%经肾脏清除[4]。在一项平行组Ⅱ期临床试验中，来自加拿大麦克马斯特大学的Jeffrey Weitz教授针对FXIa抑制剂对膝关节置换术后静脉血栓栓塞症预防作用进行了系统研究，相关研究结果于2021年11月15日发表在NEJM期刊上，论文标题为《Milvexian 对静脉血栓栓塞症的预防（Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism）》。

 

　　研究者将接受膝关节置换术的1242名患者进行随机分组，接受不同的术后预防方案：Milvexian口服(25 mg，50 mg，100 mg，200 mg每日两次或25 mg，50 mg，200 mg每日一次)或依诺肝素皮下注射(40 mg每日一次)，如图2所示。

 

　　主要疗效结局是静脉血栓栓塞症(无症状的深静脉血栓形成，确诊的症状性静脉血栓栓塞症或死亡的复合结局)。主要的安全结局是出血（大出血或临床相关的非大出血或轻微出血的复合结局）。

 

图2.AXIOMATIC-TKR研究设计

 

　　结果发现，在每日两次服用Milvexian的患者中，服用25 mg的129人中有27人(21%)，服用50mg的124人中有14人(11%)，服用100 mg的134人中有12人(9%)，服用200mg的131人中有10人(8%)发生了VTE。在每日接受一次Milvexian的患者中，服用25 mg的28人中有7人(25%) ，服用50 mg的127人中有30人(24%)，服用200 mg 的123人中有8人(7%)发生了VTE，而注射依诺肝素的252人中有54人(21%)发生了VTE（图3）。

 

图3.VTE发生率

 

　　关于安全性评估，服用Milvexian的923例患者中有38例(4%)，注射依诺肝素的296例患者中有12例(4%)发生了不同程度的出血，大出血或临床相关非大出血分别占1%和2%，严重不良事件分别占2%和4%（表2）。这些结果表明，膝关节置换术患者术后口服Milvexian能有效预防VTE且出血风险低[5]。

 

表2.安全性结局

 

　　来自杜克大学的Tracy Y. Wang教授在点评中指出：“这是一项设计良好的针对小分子FXI抑制剂的Ⅱ期临床试验，对Milvexian的剂量与给药频率进行了探索研究，同时发现Milvexian具有剂量依赖性抗凝且不明显增加出血风险的优势。”

 

　　此次研究也存在局限性：由于主要终点为强制静脉造影，或许会导致可分析人群的减少。此研究没有对血栓处于近端或远端进行分析，没有对症状性VTE事件与无症状VTE事件的差异进行分析。

 

 

　　专家点评

 

　　骨科关节置换术后致死性肺栓塞的发生会严重影响医疗质量和患者安全，而医院内静脉血栓栓塞症的有效预防是防止致死性肺栓塞发生的重要举措。寻找有效而且安全的抗凝预防药物至为重要。

 

　　从早期的普通肝素、华法林、低分子肝素、磺达肝癸钠等，到近期的利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、达比加群酯等，抗凝药物的发展经历了100年左右的时间，抗凝药物选择性越来越强、有效性和安全性越来越好，方便性也越来越高，为血栓栓塞疾病的防治带来了突飞猛进的发展。

 

　　尽管如此，出血仍然是血栓预防过程中最大的风险，尤其是面临围手术期和其他高出血风险的临床情况时，寻找一种既能有效预防血栓形成又不增加出血并发症的预防手段，仍是医学界极为关注的临床问题。

 

　　多项研究表明FXI不参与启动血栓形成，而主要是通过激活的凝血酶对FXI的反馈作用激活稳定、已形成的血栓。基于最新的研究结果，与其他抗凝药物比较，随着用药剂量的增加，FXI抗凝剂抗凝疗效增加，而不增加出血风险。既往临床研究已经证明了其他的FXI抗凝剂在膝关节置换术后患者VTE预防的有效性与安全性[7~9]。

 

　　在给药方式上，FXI-ASOs、Osocimab、Abelacimab等药物需要胃肠外给药，作为一种口服抗凝药物，Milvexian可能具有更为广泛的应用空间，但仍然需要更多的研究进一步验证其有效性与安全性。FXI抑制剂可能是未来十年极富潜力的抗凝药物，让我们拭目以待。

 

　　▼参考文献

　　[1]Salomon O， Steinberg DM， Seligshon U. Variable bleeding manifestations characterize different types of surgery in patients with severe factor XI deficiency enabling parsimonious use of replacement therapy[J]. Haemophilia. 2006 Sep;12(5):490-3. doi: 10.1111/j.1365-2516.2006.01304.x.

　　[2]Preis M， Hirsch J， Kotler A. Factor XI deficiency is associated with lower risk for cardiovascular and venous thromboembolism events[J]. Blood. 2017 Mar 2;129(9):1210-1215. doi: 10.1182/blood-2016-09-742262.

　　[3]Meijers JC， Tekelenburg WL， Bouma BN et al. High levels of coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis[J]. N Engl J Med.2000;342:696–701

　　[4]Perera V， Abelian G， Li D， et al. Single-dose pharmacokinetics of BMS-986177/JNJ-70033093 in participants with mild or moderate hepatic impairment compared to healthy participants. Eur Heart J 2020; 41: Suppl  2  (https://academic . oup . com/ eurheartj/  article/  41/  Supplement_2/  ehaa946 . 3371/  6005220)

　　[5] Weitz JI， Strony J， Ageno W，et al. Milvexian for the Prevention of Venous Thromboembolism[J]. N Engl J Med. 2021 Nov 15. doi: 10.1056/NEJMoa2113194. Epub ahead of print.

　　[6]Hsu C， Hutt E， Bloomfield DM， et al. Factor XI Inhibition to Uncouple Thrombosis From Hemostasis[J]: JACC Review Topic of the Week. J Am Coll Cardiol. 2021 Aug 10;78(6):625-631. doi: 10.1016/j.jacc.2021.06.010.

　　[7] Büller HR， Bethune C. Factor XI antisense oligonucleotide for prevention of venous thrombosis[J]. N Engl J Med. 2015 Jan 15;372(3):232-40. doi: 10.1056/NEJMoa1405760.

　　[8] Weitz JI， Bauersachs R， Becker B， et al. Effect of Osocimab in Preventing Venous Thromboembolism Among Patients Undergoing Knee Arthroplasty: The FOXTROT Randomized Clinical Trial[J]. JAMA. 2020 Jan 14;323(2):130-139. doi: 10.1001/jama.2019.20687.

　　[9] Verhamme P， Yi BA， Segers A， et al. Abelacimab for Prevention of Venous Thromboembolism[J]. N Engl J Med. 2021 Aug 12;385(7):609-617. doi: 10.1056/NEJMoa2105872.

 

 

　　翟振国教授

　　中日医院呼吸中心

　　医学博士，主任医师， 教授， 博士生导师

　　中日医院呼吸中心、肺栓塞与肺血管病学组学术带头人

　　中国医师协会呼吸医师分会肺栓塞与肺血管病工作委员会主任委员

　　中华医学会呼吸病学分会肺栓塞与肺血管病学组副组长

　　国际肺血管病研究院(PVRI)委员兼秘书

　　美国胸科医师学会(ACCP)资深委员

　　中国呼吸医学教育学院学术委员会常务委员、肺血管疾病分委会主任

　　海峡两岸医药卫生交流协会呼吸病学专业委员会常务委员

　　Clinical Respiratory Journal副主编

　　中华老年心脑血管病杂志编委

　　第十四届中国优秀呼吸医师

　　入选卫生部有突出贡献的中青年专家

 

 

　　刘东 北京大学医学部 呼吸病学硕士研究生 研究方向：肺血管病 导师：翟振国教授